Исследователи из Стэнфордской медицинской школы обнаружили биологический процесс, посредством которого мРНК-вакцины против COVID-19 могут вызывать повреждение сердца у некоторых молодых мужчин и подростков, и показали возможный способ снизить вероятность этого.

Результаты исследования опубликованы в журнале Science Translational Medicine.

Используя передовые, но уже широко распространенные лабораторные технологии, а также опубликованные данные о вакцинированных людях, исследователи выявили двухэтапную последовательность, в которой эти вакцины активируют определенный тип иммунных клеток, что, в свою очередь, стимулирует другой тип иммунных клеток. Возникающая в результате воспалительная активность напрямую повреждает клетки сердечной мышцы, вызывая при этом дальнейшее воспалительное повреждение.

МРНК-вакцины против COVID-19, которые были введены уже несколько миллиардов раз, подверглись тщательной проверке на безопасность и показали себя чрезвычайно безопасными, заявил Джозеф Ву, доктор медицины, доктор философии, директор Стэнфордского института сердечно-сосудистых заболеваний.

«МРНК-вакцины проделали огромную работу по смягчению последствий пандемии COVID-19», — сказал Ву, профессор медицины и радиологии имени Саймона Х. Стерцера.

«Без этих вакцин больше людей заболели бы, у большего числа людей были бы тяжелые последствия, и больше людей умерло бы».

МРНК-вакцины рассматриваются как прорыв, поскольку их можно производить достаточно быстро, чтобы успевать за внезапными изменениями штаммов микроорганизмов, и их можно быстро адаптировать для борьбы с самыми разными типами патогенов. Но, как и в случае со всеми вакцинами, не у всех, кто получает прививку, возникает исключительно безобидная реакция.

Одним из редких, но реальных рисков, связанных с мРНК-вакцинами против COVID-19, является миокардит, или воспаление сердечной ткани. Симптомы — боль в груди, одышка, лихорадка и учащенное сердцебиение — появляются при отсутствии какой-либо вирусной инфекции. И они возникают быстро: в течение одного-трех дней после прививки.

У большинства пострадавших наблюдается повышенный уровень в крови вещества, называемого сердечным тропонином, — хорошо известного клинического индикатора повреждения сердечной мышцы. (Сердечный тропонин обычно содержится исключительно в сердечной мышце. При обнаружении в крови он указывает на повреждение клеток сердечной мышцы.)

Вакциноассоциированный миокардит возникает примерно у одного из 140 000 вакцинированных после первой дозы и возрастает до одного из 32 000 после второй дозы. По неясным причинам пик заболеваемости приходится на мужчин в возрасте 30 лет и младше, составляя один случай на 16 750 вакцинированных.

К счастью, по словам Ву, большинство таких случаев заканчиваются благополучно, с сохранением или восстановлением полной функции сердца. Восстановление, как правило, происходит быстро.

«Это не инфаркт в традиционном понимании», — сказал он. «Здесь нет закупорки кровеносных сосудов, как при большинстве обычных инфарктов. Когда симптомы лёгкие и воспаление не вызвало структурных повреждений сердца, мы просто наблюдаем за этими пациентами, чтобы убедиться, что они выздоравливают».

Однако, как отметил Ву, при сильном воспалении повреждение сердца может быть весьма тяжелым и привести к госпитализации, поступлению тяжелобольных пациентов в отделения интенсивной терапии, а также к летальному исходу, хотя и редкому.

«Но COVID — это хуже», — добавил он. По словам Ву, вероятность развития миокардита при заражении COVID-19 примерно в 10 раз выше, чем при вакцинации против COVID-19 на основе мРНК. И это в дополнение ко всем остальным проблемам, которые он вызывает.

Ву является одним из ведущих авторов исследования вместе с бывшим постдокторантом Стэнфордской медицинской школы Масатакой Нисигой, доктором медицины и философии, ныне доцентом Университета штата Огайо. Ведущим автором исследования является нынешний постдокторант Сюй Цао, доктор философии.

«Медицинские учёные прекрасно осведомлены о том, что сам COVID может вызывать миокардит, — сказал Ву. — В меньшей степени это относится и к мРНК-вакцинам. Вопрос в том, почему?»

Причины установлены

Чтобы это выяснить, он и его коллеги сначала проанализировали данные анализов крови людей, вакцинированных от COVID-19, у некоторых из которых развился миокардит. Сравнивая тех, у кого развился миокардит, с теми, у кого он не развился, они заметили высокий уровень нескольких белков в крови вакцинированных, у которых в итоге развился миокардит.

« Выявились два белка, названные CXCL10 и IFN-гамма. Мы считаем, что именно они являются основными факторами, вызывающими миокардит», — сказал Ву. Они действуют как единая команда.

CXCL10 и IFN-гамма относятся к классу белков, называемых цитокинами: сигнальным веществам, которые иммунные клетки выделяют для осуществления химического взаимодействия друг с другом.

Надеясь перехватить эти сообщения, учёные вывели в чашке Петри человеческие иммунные клетки, называемые макрофагами — яростными клетками-первыми реагирующими иммунной системы, — и инкубировали их с мРНК-вакцинами.

Макрофаги реагировали, вырабатывая различные цитокины, но, что особенно важно, значительное количество CXCL10. В остальном они в целом имитировали реакцию макрофагов на вакцину, описанную у людей, что подтверждается сравнением с опубликованными данными, полученными от вакцинированных лиц.

Когда учёные дополнительно добавили в чашку Петри ещё один тип иммунных клеток — Т-клетки , бродячие сторожевые клетки, способные распознавать и атаковать определенные патогены, а также вызывать общее возбуждение иммунной системы, — или даже когда они просто погрузили Т-клетки в раствор, в котором находились макрофаги, полученные после вакцинации, они наблюдали заметное увеличение выработки ИФН-гамма Т-клетками.

Однако Т-клетки, инкубированные с мРНК-вакциной в отсутствие макрофагов или их «ванны», продуцировали лишь стандартное количество ИФН-гамма. Эти результаты показали, что макрофаги являются основным источником CXCL10, а Т-клетки — основным источником ИФН-гамма в ответ на мРНК-вакцинацию.

Командная работа

Но способствовали ли эти два цитокина в совокупности непосредственному повреждению сердца? Исследователи вакцинировали молодых самцов мышей, а затем обнаружили повышенный уровень сердечного тропонина, широко используемого клинического маркера повреждения сердечной мышцы.

Исследователи также заметили инфильтрацию макрофагов и другого передового типа иммунных клеток — нейтрофилов, недолговечных «первопроходцев», которые выживают в героической битве (обычно с бактериальными или грибковыми патогенами) и являются основным компонентом гноя, — в сердечную ткань мышей. Это также наблюдается у пациентов с миокардитом после вакцинации.

Проникновение макрофагов и нейтрофилов в сердце — которое имеет свою цену, поскольку эти воинственные иммунные клетки, ориентированные на ближний бой, часто наносят урон своим же, причиняя сопутствующий вред здоровым тканям, включая сердечную мышцу, — можно минимизировать, блокируя активность CXCL10 и IFN-гамма.

Также в сердцах мышей наблюдалось увеличение количества молекул на поверхности клеток, которые захватывают макрофаги, нейтрофилы и другие типы белых кровяных клеток, заставляя их прикрепляться к эндотелиальным клеткам, выстилающим все кровеносные сосуды, включая сосуды сердца.

Таким образом, да, CXCL10 и IFN-гамма действительно напрямую способствовали повреждению сердца у этих мышей. И блокирование их в значительной степени сохранило иммунный ответ на вакцинацию, одновременно снизив уровни сердечного тропонина, вызванные вакцинацией.

Лаборатория Ву преуспевает в технологии, включающей трансформацию клеток кожи или клеток крови человека в клетки без клеточной активности, которые затем можно направлять на дифференцировку в кардиомиоциты , макрофаги и эндотелиальные клетки, а также на слияние в сферические структуры, имитирующие ритмичные сокращения сердца.

Исследователи обработали эти «сердечные сфероиды» водой, обогащенной CXCL10 и IFN-гамма, полученной, соответственно, из стимулированных вакциной макрофагов и Т-клеток. Они наблюдали значительное увеличение маркеров сердечного стресса, которое было купировано ингибиторами этих двух цитокинов.

Способность сердечных сфероидов к сжатию, частота сердечных сокращений и другие показатели здоровой функции сердца были нарушены, но, опять же, частично восстановлены ингибиторами цитокинов.

Спасена соей

У Ву было предчувствие, что распространенная пищевая добавка может помочь предотвратить подобные повреждения. Учитывая более высокую частоту миокардита среди мужчин и известные противовоспалительные свойства эстрогена, он вернулся к исследованию соединения, которое изучал несколькими годами ранее.

В статье, опубликованной в 2022 году в журнале Cell , команда Ву выявила генистеин, мягкое эстрогеноподобное вещество, получаемое из сои, обладающее противовоспалительной активностью и способностью противодействовать повреждению кровеносных сосудов и сердечной ткани, вызванному употреблением марихуаны.

«Генистеин очень слабо усваивается при приёме внутрь», — сказал Ву. «Никто никогда не получал передозировки тофу».

Ву и его коллеги провели серию экспериментов, очень похожих на описанные выше, предварительно обрабатывая клетки, сердечные сферы и мышей (последних путём перорального введения больших количеств) генистеином. Это позволило предотвратить большую часть вредного воздействия мРНК-вакцин или комбинации CXCL10/IFN-гамма на клетки и ткани сердца.

Генистеин, который использовали Ву и его коллеги, был чище и концентрированнее, чем пищевая добавка, продающаяся в магазинах здорового питания.

«Вполне разумно предположить, что вызванная мРНК-вакциной воспалительная реакция может распространяться и на другие органы», — сказал Ву. «Мы и другие исследователи наблюдали некоторые признаки этого в лёгких, печени и почках. Возможно, генистеин также может обратить вспять эти изменения».

Повышенная активность воспалительных цитокинов может быть общим эффектом мРНК-вакцин. Примечательно, что передача сигналов ИФН-гамма является фундаментальным защитным механизмом против чужеродных молекул ДНК и РНК, включая вирусные нуклеиновые кислоты, сказал Ву.

«Вашему организму необходимы эти цитокины для борьбы с вирусами. Они важны для иммунного ответа, но в больших количествах могут стать токсичными», — сказал он. Интерферон-гамма, выделяемый в больших количествах, как бы высоко ни оценивалась его цель, может вызывать симптомы, похожие на миокардит, и деградацию структурных белков сердечной мышцы.

Вероятно, этот риск распространяется не только на мРНК-вакцины против COVID-19.

«Другие вакцины могут вызывать миокардит и воспалительные процессы, но симптомы, как правило, более распространены», — сказал Ву.

«Кроме того, риски, связанные с мРНК-вакцинами против COVID-19, подверглись пристальному вниманию общественности и СМИ. Если после вакцинации от COVID у вас появляются боли в груди, вы идёте в больницу на обследование, и если уровень тропонина в сыворотке крови положительный, вам ставят диагноз миокардит. Если после вакцинации от гриппа у вас болят мышцы или суставы, вы просто игнорируете это».

Контакты, администрация и авторы